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没有空間信息的蛋白質(zhi)組學，正在误导(dao)我們
皮肤是人體最大(da)的器官，也(ye)是結構最复雜(za)的器官之一。从表(biao)皮的角(jiao)質層、顆粒層、棘層、基底(di)層，到基底(di)膜，再到真皮浅層和深(shen)層——每(mei)一層都有不同的細胞類型、不同(tong)的微環(huan)境、不同的分子(zi)對話(hua)。
但過去几十年，我們研究皮(pi)肤(fu)蛋白質的主流方法是什麼？研磨。匀浆。跑胶。把一整块(kuai)皮肤扔進(jin)裂解液，打成浆，做Western Blot、做ELISA、做Bulk質谱。我們得到了(le)"平均化"的蛋(dan)白表達数(shu)據，卻丢失了一個最關键的信息：这個蛋白，到底是(shi)在表(biao)皮表達的，還是在(zai)真皮表達的(de)？是在肿瘤細胞里高，還(hai)是在浸润的免疫細胞里高(gao)？
这不是技術細(xi)節問(wen)題，这是科學認识(shi)论的問題。没有空間維度，我們就是在(zai)用"人口普查数據"代替"城市地圖"。而皮肤病，恰恰是由空間位置決定(ding)的疾病。
三個病例，證明(ming)"空間(jian)"不(bu)是錦(jin)上添花
病例一
空間蛋白質組(zu)學揭示(shi)優化TEN治疗策略——从"激素盲打"到"JAK精準打擊"[1]
发表單位：德國(guo)馬普所Matthias Mann團隊
期刊：Nature
解讀鏈接：點擊直達＞＞＞Nature | 全球蛋白質組學引领者Mattias Mann團隊：深度空間蛋白組(zu)學指导JAKi最新臨床(chuang)應用(yong)
疾病背景:
中毒(du)性表皮坏死松解症（TEN）是一種药(yao)物不良反(fan)應，患者数(shu)天内全身皮肤大(da)面积坏死脱落，死亡率30-50%。傳(chuan)統治疗是(shi)大剂量糖皮質激素——相当(dang)於用"地毯式轰炸"對付一個隐藏(cang)在平民中的(de)狙擊手，效果差，副作用大。
空間蛋白質(zhi)組學的(de)介入：
研究團隊利用深(shen)度視覺空間蛋白質組(zu)學（DVP），對TEN患者的FFPE存檔樣本進行了空間(jian)解析：
分層切割：不仅(jin)切角(jiao)質形成細胞，還精準分离了浸润的CD45⁺免疫(yi)細胞，並進(jin)一步細分為CD68⁺巨(ju)噬細胞和(he)CD3⁺ T細胞(bao)
空間對比：對比病變區域與(yu)相鄰正常(chang)區域，发現(xian)JAK/STAT干扰素通(tong)路是唯一被(bei)極其顯著激活的驅動通路
磷酸化定位：普通免疫(yi)組化只能看到STAT1蛋白表(biao)達，空間蛋白組學通過(guo)磷酸化蛋白質組(zu)學，精準(zhun)定位了p-STAT1（Tyr701）在表皮(pi)基底層(ceng)角質形成細胞中的特异性激活——这是通路真正"開启"的標志
臨床轉化：基(ji)於这一"空間分子病理"證據(ju)，医生打破常規(gui)，直接給患者使用JAK抑製剂（JAKi）。
結果：
7名重(zhong)症TEN患者，用药后48-72小(xiao)時病情顯著逆轉，16天内實現95%的皮肤再生，无嚴重不良反應。
空間信息，直接把"盲治"變成了"精準打擊"。
病例二
空(kong)間蛋白質組學揭示梅毒(du)患者皮肤中基底膜才是免疫恢复的核心[2]
发表單位：中國医(yi)學科學院北京协和(he)医院冷泠&青莲百奥
期刊：Nature Communications
解讀鏈接：點擊直達＞＞＞「青莲客戶文献」空間分辨蛋白質(zhi)組學圖谱揭示細胞外基(ji)質調控表皮生长
在针對梅毒患者(zhe)皮(pi)肤的空間蛋白質組學研究中，研究團隊利用激光捕获顯微切割（LCM）技術，將皮肤精確分為六層：角質層（SC）、顆粒層（GS）、基底(di)層（BL）、基底膜（BM）、真皮浅(qian)層（SD）、真(zhen)皮深層（DD）。
關键发現：
傳統觀(guan)念(nian)認為，梅毒(du)螺旋體感染后的免疫應答主要发生在表皮層(ceng)。但空間蛋白質組學揭示了(le)一個被长期忽視的真相——基底膜（BM）才是免疫恢复的核心區(qu)域(yu)。
基底膜區域(yu)富集了大量免疫調節相關蛋白（如HLA-DR、CD86、ICAM-1），提示基底膜是梅毒螺旋體感染后免(mian)疫應答启動與調控的關键空間(jian)節點。这一发現修正了"表皮(pi)主导"的傳統認知，為(wei)靶向基底膜區域的免(mian)疫干预策略提供了分子依據。
空間信息，发現了隐(yin)藏在(zai)組織深處的"免(mian)疫指挥中心"。
病例三
空間蛋白質組(zu)學揭示 CRS水凝胶治疗感染皮肤的的"三重协同"機(ji)製[3]
发表單位：西北大學陈卓玥教授與(yu)香港理工大學趙昕教授團隊(dui)
发表期刊：Advanced Science
解讀鏈接：點擊直達＞＞＞項目文章(IF=14.1) | 西北大學陈卓玥基於空間蛋白質組學阐释CRS水(shui)凝胶促進感染伤口愈合分子機製
傳統方法(fa)能告(gao)訴我們什麼？
CRS水凝(ning)胶能促進伤口愈(yu)合——这是動物實驗的表型結论。但"怎(zen)麼促進(jin)的"？傳統Western Blot只能給(gei)出"某些蛋白表達變了"的模(mo)糊答案。
空間蛋白質組學揭示(shi)了什麼？
在针對感染皮肤的研究中，通過空(kong)間蛋白組學(xue)，我(wo)們发現了药物（CRS水(shui)凝胶）通過同時調控再生與炎症(zheng)相關通路，實現(xian)了快速止(zhi)血、持續(xu)抗菌、免疫豁免(mian)型再(zai)生的三重协(xie)同(tong)功效，為(wei)感染(ran)性伤口治疗提供了新的分子依據和臨床思路。
这種(zhong)"空間协(xie)同"機(ji)製，是傳統Bulk方法完全无(wu)法发現的。空間信息，揭示了(le)药物作用的"分子地(di)圖"。
总結
空間蛋白質組學正在重新(xin)定義皮肤病(bing)理學的未來。它不再满足於知道“某(mou)種蛋白升高(gao)了”，而是(shi)執著於追問——这蛋白在哪(na)里(li)升高的？是表皮(pi)還是真皮？是这個細胞(bao)亚群還是那(na)個？
如果你(ni)的研究還停留在一味地研磨組織(zhi)、跑WB、做ELISA，也許你已經错過了(le)隐藏在顯微镜下的那(na)张“藏寶圖”。从現在起(qi)，給蛋(dan)白質組學加上“空間(jian)”的維度，讓皮肤的秘密无處遁形。
互動話題
Q1：你的研究领域是否(fou)也(ye)存在"空(kong)間盲區"？
Q2：你認為哪些疾病最需要空間蛋白質組學(xue)的介入(ru)？
欢(huan)迎在評(ping)论區分享觀點~
原文鏈接：點擊直達＞＞＞“空”間有道｜空間蛋白質(zhi)組學高分合作文章(zhang)盘點：皮肤研究如何“定位”真(zhen)相？
參考文献
[1] NORDMANN T M, ANDERTON H, HASEGAWA A, et al. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease [J]. Nature, 2024, 635(8040): 1001-9.
[2] LI J, MA J, ZHANG Q, et al. Spatially resolved proteomic map shows that extracellular matrix regulates epidermal growth [J]. Nature Communications, 2022, 13(1).
[3] LIU Q, WU J, BEI H P, et al. RADA16 and SAAP148 Peptide‐Modified Collagen Self‐Assembled Hydrogels for Accelerated Healing of Infected Wounds [J]. Advanced Science, 2025.
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