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青年移民(min)（尤其是高海拔(ba)地區的青年移民），容易发生心脏健康(kang)异常(chang)，包括高(gao)海拔心脏病(HAHD)。盡管低氣壓(ya)低氧環境對肠道微生物群落會產生(sheng)顯著影響，但對肠道微生物群以及與之相關的(de)血(xue)清代谢物在HAHD中的作用機製的認知仍然有限。
2025年6月12日，军事医學科學院高(gao)月/周(zhou)維團隊、香港浸會(hui)大學/上海交通大學吕海涛團隊以及上海交(jiao)通大學(xue)何寶坤團隊在期刊Exploration（IF=22.5）上(shang)发(fa)表題為“Gut Microbiota-Associated Metabolites Affected the Susceptibility to Heart Health Abnormality in Young Migrants at High-Altitude”的最新研究，通過對同一所大學的230名毕業生（包括163名青藏高原移民及67名成都平(ping)原居民）進行多組(zu)學分析，揭示了肠道菌群及其代谢物如何影響高原移民的心脏(zang)健(jian)康，為早期干预提供(gong)了科學依據。
樣本信息
研(yan)究(jiu)納入230名成年男性，分為兩組：
高原組（HA）：163名西藏高(gao)原移民（海(hai)拔3500-4500米，居住3-7年）。
平原組（PL）：67名成都平原居民。
通過臨床檢查（心電圖、超聲心動(dong)圖等），高原組進一步分為(wei)心脏健康正常（HH-N）和异常（HH-A）亚組，並匹配年齡、BMI等(deng)變量(liang)，確保結果可靠性。
實驗技術
宏基因組測序：分(fen)析粪便樣本中的微生(sheng)物組成，鉴定差异菌種。
代谢組學分析：檢測(ce)血清和粪便中的(de)代谢物，揭示與心脏健康相(xiang)關的關键分子。
動物實驗：通過低氧舱模擬(ni)高原環境(jing)，驗證特定菌種和代(dai)谢物對心脏的保護作用。
細胞實驗：評估低氧条件下心肌細胞的糖酵解能力。
研究亮點
1. 首次揭示高原移民的(de)肠(chang)道菌群特征：发現V.rogosae和S.rubneri的减少與心脏异常顯著相關。
2. 代谢物“指纹”预警心脏風险：血清中L-天冬(dong)氨酸、甜菜碱、α-酮戊二(er)酸水平降低可作為早(zao)期標志物。
3. 機製突破：肠(chang)道菌(jun)群通過調控糖酵解、TCA循環(huan)和氧(yang)化磷酸化，影響心脏能量代谢，导(dao)致心肌(ji)损伤。
4. 干预潜力：补充特定菌(jun)種(zhong)或代谢物可缓解低氧誘导的心脏肥大和损伤，為治疗提供新靶點。
研究結果
一、研究(jiu)設計、心(xin)脏健康监測和多組學分析
这(zhe)項研究通過對230名同校毕業生（163名高海拔HA組（居住(zhu)在青藏(cang)高原5-7年），和67名平原PL組（繼續(xu)居住在成都））進行多組(zu)學分析，揭示了高原低氧環(huan)境對(dui)心脏健康的顯著影響。研究发現，长期(qi)居住高原的移民群體表現出更頻繁的异常心(xin)電圖信號，以及心肌酶（如CKMB、HBDH、LDH和CTNI）水平升高，表明(ming)心脏健康状况恶化。代谢組學分析鉴定出(chu)206種(zhong)差异代谢物(wu)，其中65%的(de)血(xue)清代谢物和85%的(de)粪便代谢(xie)物在高原組顯著增加，主要涉及氨(an)基酸代谢和TCA循環等通路。宏基因組測序顯示高原移民肠道菌群多樣性降低，但群落(luo)結構更均一(yi)，其中369種差异菌種（如厚壁菌門、擬杆菌門）與心脏健康状態密切相關。研究首次发現(xian)特定(ding)菌種（V.rogosae、S.rubneri）和(he)代(dai)谢物（α-酮戊二酸(suan)等）的减少可能是高原心脏病(bing)的重要生物(wu)標志物，提示肠道微生物可(ke)能在高原心(xin)脏病中发挥重要作用。
圖1 心肌(ji)酶、肠道微生物結構和代谢浓度在(zai)平原對照組和高原移(yi)民者之間存在差异
二、個(ge)體間微生物組結構變化和對心脏健康受损的易(yi)感性
这(zhe)項研究探討了高原移民人群中肠(chang)道微生物組結構的變化與心脏健康受损的關聯。研究发現，並非所有高原人群（HA組）的個體都會因低氧環境而出現心(xin)脏(zang)健康下降，这表(biao)明個體對心脏健康(kang)受损的易感性存在差异。研(yan)究對HA組的兩個(ge)亚組—心脏异常（HH-A）與正常（HH-N）人群的肠道微生物組成進行分析。研究发現，HH-A組人群的肠道(dao)菌群多樣性顯著降(jiang)低，並(bing)鉴定出27種與心脏(zang)健康状態密切相關(guan)的差异菌種，包括HH-A組中减(jian)少的V.rogosae、S.rubneri等有益(yi)菌（15種）和增(zeng)加的Angelakisella massiliensis等潜在有害(hai)菌(jun)（12種）。这些菌種作為生物標志物對心脏异(yi)常状態展現出優异(yi)的预測能力（AUC=0.819）。進一步功能分析顯示，差异菌群主要影響氧(yang)化磷酸化(hua)、氨(an)基酸合成等13条代谢通(tong)路，表明肠道微生物特征變异可能是高原移民心脏健康受损的關键(jian)風险因素(su)，而菌群(qun)相關代谢物的(de)改變可能參與这一病理機製。
圖2 肠道微生(sheng)物組成和性能與高原心脏异常易感性的關聯
三、與心脏健康受损個體相關的不同血清和(he)粪便(bian)代谢組特征
该(gai)研究通過對77名高原移(yi)民的血清和粪便(bian)代谢組學分析，发現(xian)心脏健康(kang)异常（HH-A）與正常（HH-N）人群之間代谢物(wu)特征(zheng)存在顯著差异。研究(jiu)鉴定出41種血清差异(yi)代谢物（31%）和62種粪便(bian)差异代谢物（36%），其中4種代谢物（酮(tong)戊二(er)酸、L-天冬(dong)氨酸、3-鳥氨酸和甜菜(cai)碱）在血清和粪便中均表現出顯著差异，並(bing)在區分HH-A和HH-N亚(ya)組中(zhong)表現出较高的準確性（AUC為0.802）。这(zhe)些(xie)发現表明，这4種代谢物可能可作為高原移民(min)心脏健康受损的潜在(zai)生物標志物，揭示了宿主(zhu)-微生(sheng)物共代谢在高原心脏病(bing)发生中的重要作用。
圖3 血清和粪便代(dai)谢組特征與心脏异常(chang)個體相關
四、肠道微生物組生物標志物和相關血清代谢物在檢測高原移民异(yi)常心脏健康中的應用(yong)
这項研究探(tan)討了高原移民中肠道微生物組生物標志物與(yu)血清代谢物在檢測心脏健康异常中的作用。通過PERMANOVA測試，研究发現HH-A亚組的血清差异代谢(xie)物受肠道微生物組成和粪便代谢(xie)物的影響。進一步分析(xi)顯(xian)示，HH-N亚組中富集的菌種（如S.rubneri、V.rogosae）與關键代谢物(wu)（L-天冬(dong)氨酸、甜菜碱、α-酮(tong)戊二(er)酸）呈正相關，且均與氧化(hua)磷酸化代谢通(tong)路密切關聯；而HH-A組中(zhong)富集的(de)菌種（如A.massiliensis）則與这些通路(lu)负相(xiang)關。在独立驗(yan)證隊列（41人）中，證實(shi)了这些微生物生物標志物和代谢物在(zai)區分高原移民心脏健康异常中的诊断效力，其中微生物標(biao)志物與代谢物組合(he)（GMSM panel）展現(xian)出最優的心脏(zang)异常预測效能（AUC=0.7857），顯著優於單(dan)独使用任一(yi)組學指標。这(zhe)些发現證實了肠道菌群與宿主代谢的协同變化可作為高原心脏病早(zao)期诊断的新型生物標志物組合。
圖4 肠道菌群影響心脏异常(chang)高原移民(min)者的宿主血清和粪便代谢物
五、补充S.rubneri、V.rogosae或相關血清代谢物可减轻低氣壓缺氧誘导的啮齒動物心脏(zang)肥大(da)
通過動物實驗證實，补充特(te)定肠道微生物（S.ruberi、V.rogosa）或相關血清代(dai)谢物（α-酮(tong)戊二(er)酸、L-天冬氨酸和甜菜碱）對高原低(di)氧誘导的心脏肥大的改善作(zuo)用。通過在模擬(ni)高原低氧(yang)環境中（6000米高(gao)原環境的低氧舱中(zhong)）饲养(yang)大鼠(shu)，研究发(fa)現(xian)暴露於低氧環境的大鼠出現了心脏肥大和肠道微生物組成的變化，其中V.rogosa和S.ruberi的豐度顯著降低，顯著改善(shan)了心脏肥大、心肌酶含量、心脏形態和電生(sheng)理异常，並降低了血清乳(ru)酸(suan)水平。此外，還抑製了(le)低氧条件下心肌細胞(bao)的糖酵解能力，表明肠道微生物及其代谢物可能通過抑製低氧触发的糖(tang)酵解和乳酸积累來(lai)改善心脏健康。
圖5 低壓缺氧影響大鼠的(de)心脏結構、心(xin)肌酶(mei)值、肠道微生物組成和代谢物(wu)浓度
圖6 特定(ding)微生物菌種和代谢(xie)物可减轻大鼠心脏肥大
六、HH-A個體中代谢過(guo)程調控的微生物機(ji)製綜合分析
该研究通過整合分析揭示了肠道菌(jun)群影響高(gao)原移民心脏健康异常的代谢機製。研究发現，HH-A個體中199種差异菌種通過(guo)調(diao)控7種關键代谢酶（如丙酮酸脱氢酶、順乌(wu)头酸酶等）和8種循環(huan)代谢物(wu)，顯著(zhu)改變了(le)糖酵解、TCA循環和氧化磷酸化等代谢通路。特別是(shi)，心脏异常個體中增加的47種菌種對丙酮酸脱氢酶產生抑製作用，而减少的有(you)益菌（如V.rogosae、S.rubneri等）原本對这(zhe)些酶有促進(jin)作用，导致糖酵解增強（丙酮酸和乳酸升高(gao)）而TCA循環受抑(yi)（柠(ning)檬酸、α-酮戊二酸等(deng)降低(di)）。同時，MA穿梭關键代谢物（L-天冬(dong)氨酸、苹果酸(suan)等）的减少和呼吸鏈复合物（如NADH-醌氧化還(hai)原酶）活性的下降，共同导致能(neng)量代谢从有氧氧化向糖酵解偏移。这些发現(xian)阐明了肠道菌群通過重塑宿主能量代(dai)谢過程參與高原心脏病发生发展的分子機製。
圖7 將肠道微生物群和代谢(xie)物與心脏健康异常的易感性聯系起來的推定機(ji)製
研究結论
本研究通過多組學分析揭示了高原移民人群(qun)中肠道微生物(wu)組和相關血清代谢物與心脏健康异常之間的關聯，发(fa)現高原環境中(zhong)肠道微生物組的變化，特別是(shi)V.rogosae和S.rubneri的减少，及其相關血(xue)清代谢物（如α-酮(tong)戊二(er)酸、L-天冬(dong)氨酸、3-鳥氨酸和甜菜(cai)碱）的降低，與心脏健康异常顯著相關。此外，补充这些(xie)特定微生物或其代谢物(wu)能有效减轻低氧誘导的心脏肥大和心肌损伤。表明肠道微生物組和代谢物(wu)可能通過調節代谢途径(jing)參與高原相關的心脏健康异常，為高原心脏病的预防和干(gan)预提供(gong)了新的潜在靶點。
作者簡介
高月，博(bo)士生导師，國家岐黄工(gong)程(cheng)首席科學家。主要(yao)从事(shi)中药药理學、高原中医药學研究。荣获全國(guo)中医(yi)药杰出貢献奖、首届全國创新争(zheng)先奖奖状、吴阶平医药(yao)创新奖(jiang)、全國優秀科技工作者、樹蘭医學奖、何梁何利基金科學(xue)與技術進步(bu)奖等荣誉。先(xian)后主持國家自然科(ke)學基金重大專項、國家重點研发計(ji)劃等重大課題(ti)27項，以第一完成人获國家科技進步奖一等奖1項、二(er)等奖(jiang)1項，军隊和省部級科技進步奖(jiang)一等奖3項，共(gong)发表(biao)论文300余(yu)篇。
周維，博(bo)士生导師，國(guo)家重點研发計劃首席、國防(fang)生物科技優秀青年人才基金(jin)获得者。主(zhu)要从事高原医學、特種损伤中药防治研究(jiu)，主(zhu)持國家重點研发計(ji)劃項目、军隊重大項目、國自然(ran)面上項目等國家及军(jun)隊課題11項；在STTT、Adv Sci、Exploration、NC、Cell Death Dis等发(fa)表SCI论文30余(yu)篇，副主编出版專著2部；入選军隊高層(ceng)次科技创新人才工(gong)程等。
吕海涛博士，英國皇家化學會會士（FRSC），現任上海交通大學研(yan)究(jiu)員/課題組长(zhang)/博(bo)士生导師，綠色通(tong)道引進高層次人才(cai)，QUT校长特聘教(jiao)授(shou)席，澳門(men)科技大學兼職(zhi)教授/博导(dao)，交通大學功能代谢組科學實(shi)驗室主任。主持國家重點研发計劃課題和國家自(zi)然科學基金(jin)等10余項課題，获省部(bu)級科技進(jin)步奖2項。權(quan)威雜志发表SCI檢索论文53篇。任(ren)中國生物物(wu)理學會代谢組學分會副秘书长；任Phytomedicine(Q1,IF=4.3,Top雜志)副编，Pharmacological Research(Q1,IF=5.9,Top雜志)（Section）主编，Proteomics编委，Acta Pharmaceutica Sinica B 青年编委，國家自然科學基金、澳(ao)大(da)利亚NHMRC基(ji)金會(hui)和香港Food and Health Bureau(FHB)基金(jin)會評審(shen)專家。
何寶坤(kun)，军事医學科學院博士，美國得克萨斯州大學休斯顿健康(kang)科學中心博(bo)士后，2018年7月作為人才引進到上海交通大學附(fu)屬(shu)第一人民医院工作，任上海交(jiao)通大學(xue)医學院研究員，上海交通大學附屬第(di)一人民医院轉化医學中心PI。研究方向：肠道(dao)微生態在自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗中的功能(neng)以及相關的新药研发。目前以第一作者在Cell Metabolism、J Med Exp.、Front Immunol.等國际著名雜志(zhi)发表多(duo)篇研究性论文。
參考文献
Zhou, Y., Ni, Z., Liu, J., et al. Gut Microbiota-Associated Metabolites Affected the Susceptibility to Heart Health Abnormality in Young Migrants at High-Altitude. Exploration 20240332. https://doi.org/10.1002/EXP.20240332
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/EXP.20240332
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