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食管鳞状細胞癌(ai)（ESCC）是全球常见的上消化道恶性肿瘤，其進展从食管炎（ESO）開始，經過(guo)轻度、中度、重度不典(dian)型增(zeng)生（MID、MOD、SED）和原位癌（CIS）阶段，最終(zhong)发展為浸润癌。当前(qian)臨床策略中，低級別上皮内瘤變（LGIN，含MID和MOD）患(huan)者通常不采取手術治疗，而高級別上皮内肿瘤（HGIN，含SED和CIS）患者則需内镜黏膜切除(chu)治疗。但该策略被(bei)認(ren)為對LGIN處理不足，對HGIN處理過度(du)，因此需要更科學的分層系統，為臨床诊疗提供新的(de)建議。
近日，上(shang)海交通大學公共(gong)衛生學院王慧/李曉光/李(li)辰團隊合作在國际知名綜合性期刊Advanced Science（IF 14.1）上发(fa)表了題為“Spatio-Temporal Proteomic Landscape Reveals Early Warning Signals of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression”的(de)研究论文。研究通過基(ji)於激光捕获顯微切割(ge)（LCM）技術的(de)空間分辨蛋(dan)白質組學方法構建了ESCC進展(zhan)的全面時(shi)空圖谱，揭示了ESCC早期发生進展過程中的關(guan)键蛋白質變化，並发現MOD阶段可作為臨床(chuang)關键節點，同時(shi)提(ti)出了靶向(xiang)PARP1-TP63-GBP6轴的早期干预新策略，為ESCC的早期(qi)诊断(duan)、随访监測及早期干预提供了重要(yao)科學依據(ju)。
研究結果
ESCC進展的時空蛋白(bai)質組學研究設計
研究收集了ESCC進展5個關键阶(jie)段ESO、MID、MOD、SED、ESCC的(de)臨床樣本進行了時空蛋(dan)白質組學分析。通過LCM技術，从54名患者的71個活檢樣本中精確采集了上皮病變組織（L組）和相鄰(lin)非病變組織（N組），進行空(kong)間蛋白(bai)質組學分析，以(yi)揭示ESCC進展(zhan)的分子機製和早期预警生物標志物。
圖1. ESCC進展的時空蛋白(bai)質組學研究設計
空間蛋白(bai)質組學解析(xi)ESCC進展中的差异圖谱
空間蛋白質組数據顯(xian)示，L組和N組中分別鉴定出151和155個食管特异性蛋(dan)白，L組中正常(chang)食管功(gong)能相關分子顯著下調。功能分析发現，随着ESCC的進展(zhan)，致癌相關通(tong)路在L組中(zhong)被激活，如RNA代谢、細胞周(zhou)期及上(shang)皮-間質轉化等；而參與(yu)食管主要功能的蛋白質則缺(que)失。研究通過空間蛋(dan)白質組描绘ESCC各(ge)個阶段的蛋白質谱(pu)，发現(xian)了L組和N組之間的顯著(zhu)差异。
圖2. ESCC進展過(guo)程中L組和N組間的蛋白(bai)質組學(xue)差异
時空組學分析ESCC進展過程中的蛋白質動(dong)態變化(hua)與關键節點
文章通過Mfuzz聚類分析了L組和N組中(zhong)ESCC各阶(jie)段的蛋白(bai)表達趨勢。L組中(zhong)，參與肿瘤(liu)发生、代谢及(ji)免疫的通路整體呈上升趨(qu)勢，於MOD阶(jie)段達峰值，而食管正常(chang)功能相關通路則逐渐下調。N組趨勢與L組基本相(xiang)反，其翻译和免疫相關通路也(ye)在MOD阶段達(da)到峰(feng)值。
随后(hou)，作者(zhe)采用DNB分(fen)析ESCC進展的蛋白(bai)動態變化及(ji)蛋白互作，並通(tong)過iTALK分(fen)析(xi)配體-受(shou)體介导的細胞間信號(hao)。結果顯示，MOD組擁(yong)有最多的(de)阶段特异性蛋白，是ESCC从相對良性(xing)状態向恶性状態過渡的關(guan)键節點，其中(zhong)上皮-間質轉化(hua)（EMT）通路发挥關键作用。
圖3. ESCC進展過程中的蛋白質動(dong)態變化(hua)與關键節點
preESCC阶段與eESCC阶段的(de)蛋白質組差异
文章將ESO與MID合並(bing)為preESCC（癌(ai)前阶段），MOD、SED與ESCC合並(bing)為eESCC（癌(ai)早期阶段）。差异分析发現(xian)，eESCC中上調的蛋(dan)白質富集於RNA代谢及核糖(tang)核蛋白复合物合成，下調的蛋白質則(ze)參與氨基酸代谢(xie)和適應性免疫系統。此外，TGF‐β信號和免疫相關(guan)通路促進(jin)ESCC進展，而高表達的PARP1位於網絡上游，調控下游(you)靶點。因此，PARP1與DNA修复及EMT密切相關，是早期干预的潜在靶點(dian)。
圖4. preESCC阶段與eESCC阶段的(de)蛋白質組差异
ESCC進展的(de)早期(qi)预警生物標志物
文章(zhang)開发了機(ji)器學習模型，以(yi)识別ESCC的早期生物標志(zhi)物。最終確(que)定(ding)了七個分子特征的SVM模型，在(zai)區分eESCC與preESCC方面，以及兩個独立隊列中的(de)正常和(he)ESCC患者，都取得了良好表現（AUC = 0.956、0.930、0.903）。通(tong)過功能分析文章構建了一個包含富含細胞(bao)遷移和運動性(xing)、EMT和PI3K-Akt-mTOR信(xin)號的蛋白質的PPI網絡，強調了其中EMT的關(guan)键作用。
圖5. 機器學習识別ESCC的早期(qi)预警生物(wu)標志物
GBP6的作用機製以及作為早期干预靶點的潜力
接下來(lai)，文章基於(yu)特征重(zhong)要性排名及HPA中食管(guan)特异性蛋(dan)白，从预警生物標志物(wu)中筛選出ESCC早期干预靶點，並锁定(ding)GBP6作為目(mu)標。細胞模型顯(xian)示，GBP6過表達顯著抑製食管上皮(pi)細胞恶(e)性轉化及ESCC細胞的增殖(zhi)、遷移與侵袭，而(er)敲低GBP6則促進这些(xie)過程。功能分析表(biao)明，GBP6的逐渐(jian)缺失可(ke)能通過加速細胞周期和誘导EMT促進ESCC進展。
圖6. GBP6的逐渐缺失通過加(jia)速細胞周期和誘导(dao)EMT來驅(qu)動ESCC的发育
随后文章探(tan)討了ESCC進展中GBP6逐(zhu)渐缺失的原因。研究发現，PARP1在ESCC進展(zhan)過程中逐渐上調(diao)，在肿瘤(liu)組織中尤為顯著。體外與體内實(shi)驗證實(shi)，抑製PARP1可有(you)效逆轉DNA损伤引(yin)起的GBP6缺失(shi)，从而(er)抑製ESCC進展。而轉錄因子TP63是GBP6的潜在抑(yi)製因(yin)子，並參與DNA损伤相關PARP1通路的下游信(xin)號傳导(dao)。綜(zong)上，文章提出一条新的機製轴(zhou)：抑製PARP1可(ke)下調GBP6的TP63，从(cong)而(er)挽救GBP6表達缺失，抑製ESCC肿瘤進展。
圖7. 抑製PARP1可挽(wan)救(jiu)由DNA损伤引(yin)起的GBP6缺失(shi)
文章結论
本(ben)文(wen)構建了一個精確且无偏的空間蛋白質組學圖谱，涵(han)盖ESCC从ESO、MID、MOD和SED到ESCC的整個進程。首次系統性(xing)地界定了(le)ESCC各阶段進展相關的動態(tai)蛋(dan)白質表達，揭示了食管上皮功能顯著喪失及致癌(ai)通路激(ji)活。文章初步建(jian)立了(le)ESCC進展(zhan)的新分層系統和有前景的(de)早期蛋白質预警模型，发現GBP6缺失通(tong)過調控細胞(bao)周期和激活促進ESCC進展，PARP1抑製可能通過抑(yi)製TP63挽救GBP6的渐進性缺失。文構建的圖谱弥补了癌(ai)前病變進展蛋白質組學研究缺乏(fa)的關键空白，並為ESCC研究提供了寶貴的蛋白質数據。
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參考文献
Li X, Yuan J, Gao M, Liu J, Wang Q, Zhang Y, Cao M, Hu X, Yang H, Li J, Li C, Li X, Wang H. Spatio-Temporal Proteomic Landscape Reveals Early Warning Signals of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression. Adv Sci (Weinh). 2026 Mar;13(16):e14343.
