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你經历(li)過(guo)那種說不清道不明的痛吗？偏头(tou)痛发作時的脑仁抽(chou)痛、腰椎間盘突出壓迫(po)的坐骨神經痛(tong)、甚至碰一下皮肤(fu)就鑽(zuan)心刺痛……
疼(teng)痛，尤(you)其是慢性疼痛(tong)，日夜(ye)不停地尖叫，折磨着全球数億(yi)人。吃止(zhi)痛药怕伤(shang)胃，打(da)封闭怕有副作用(yong)——到底有没(mei)有(you)一種方法，能精準關掉这個(ge)警報器？
要想關掉警(jing)報，得先知道警報器长啥樣。
在脊髓的背根神經節里有 “伤害感受器”的神經元，是身體的“警報系統”。我們之所以能感知千變萬(wan)化的刺激，全都(dou)靠它們。但問題來了：為什麼(me)有些神經(jing)元對機械刺激“无動於(yu)衷”，而有些卻“反應過(guo)度”？
以前，科學家研究这些警報器(qi)，主要靠看它(ta)們的RNA（基因藍圖）。但这有個致命問題：RNA只是“圖紙”，真正決定神經元行為、執行功能(neng)的(de)，其實(shi)是蛋白質(zhi)——也就是“施工隊”。
想要真正理解疼痛，我們必须直(zhi)接看蛋白質。
2026年4月11日，德(de)國在(zai)期刊Nat Commun（IF=15.7）上发表了題為“Deep visual proteomics uncovers nociceptor diversity and pain targets”的研究论文，该研究(jiu)利用深(shen)度視覺空間(jian)蛋白質組學技術，首次从小鼠感覺神經元(yuan)中绘製(zhi)出高分辨率的“空間(jian)蛋白地圖”，並发現了(le)一個全新的疼痛(tong)治疗靶點——B3GNT2[1]。
研究思路
研究者(zhe)設計了(le)一条層層遞進的技術路径：
培养神經(jing)元建立(li)方法 → 組織切片(pian)驗(yan)證模型 → 單神經(jing)元展示極限 → 敏化模型发現靶點
核心問題鏈条：
1. 能(neng)否从功能定義(yi)的神經元中获得高深度蛋白質組？
2. 培养神經元是否改變了(le)其原生蛋白身份？
3. 能否在單細胞(bao)分辨率進行空間蛋白質組分析？
4. 这(zhe)套技術能否发現真正的疼痛治疗新(xin)靶點？
文章亮點
01 真正的“空間”分辨率：研究采用5μm組織切片，通過AI引导的激光顯微切割(ge)，精(jing)準收集特定標記的(de)神經元——切割前先(xian)“看见”，確保空間定位(wei)準確。
02 超高灵敏度：仅需30-50個(ge)神經元(yuan)，即可定量超過(guo)6000種蛋白質；甚(shen)至从四分之(zhi)一個神經元中也能檢測到近3000種蛋白。
03 培养vs組織，高度一致：这是(shi)首次在空間蛋白質組(zu)水平驗證感覺神經元培养模型的保真度——蛋白重叠度超過90%，Pearson相關系(xi)数達0.73。
04 單神經元蛋白質組可行：从(cong)單個CGRP⁺神經元切片中(zhong)可(ke)定量700-2000種蛋白，已(yi)能清晰區分神經元亚型。
05 发現並驗證新靶點B3GNT2：應用该技術(shu)发現(xian)B3GNT2是炎症性機械痛超敏的關键效應分(fen)子，siRNA敲低可完全阻断疼痛超敏反應。
研究結果
1.空間蛋(dan)白質組學揭(jie)示三類感覺神經元的功能與蛋白特征解析
研究者从小鼠DRG培养神經元中，選取肽能、非肽能和機械感受器三種亚型，每亚型每只小(xiao)鼠(shu)收集50個細胞。先通過膜(mo)片钳電生(sheng)理確認功能差异（肽能機械敏感率>50% vs 非肽能10%）；再利用免疫荧光標記引导激光捕获顯微切割進行空間蛋白質組分析。結果定量超過6000種蛋白質，主成分分析（PCA）顯示三個亚型清晰分离，並鉴定出亚型特异性標志物（肽能：Hpcall；非肽能：Armcx1）。表明空間(jian)蛋白質組學可从少量功能定義的細胞中获得高(gao)深度亚型特异性蛋白質組。
2.空間蛋白質組學驗證培养模型可靠性
為驗證體外培养神經元是否保留原(yuan)生蛋白質身(shen)份，研究(jiu)者从(cong)小鼠L3-L4 DRG組織切片（5μm）中，以CGRP⁺（肽能）和P2X3⁺（非肽能）神經元為對象(xiang)，每只(zhi)小鼠每亚型收集100個神經元切片進行空間蛋白質組分析。結果(guo)发現組織(zhi)切片数據與前期培养神經元数據兩類亚型的蛋白質重叠(die)度均(jun)超過90%，差异蛋白豐度高度相關（r=0.73），組織(zhi)特有蛋白主要來自細胞外基質，首次在空間蛋白質組(zu)水平驗證了(le)培养模型的可靠性。
3.單神(shen)經元空(kong)間蛋白質組學：邁向“同一細胞(bao)”多(duo)組(zu)學聯用
pooled分(fen)析(xi)會掩盖單細胞水平的异質性，且將蛋白質組数據與單細胞轉錄(lu)組数據直接整合需要(yao)單細胞分辨率。因此(ci)，研究者旨在驗證空(kong)間蛋白質組學是否能在單神經元水平获得足以區分亚型的蛋白質(zhi)組信息。
从小(xiao)鼠DRG組(zu)織(zhi)切片中，以單個CGRP⁺（肽能）和P2X3⁺（非肽能）神經元為對象(xiang)，每亚型收集54個單細胞，通過單細胞激光捕获(huo)顯微(wei)切割結合超低輸入樣品處理進行(xing)單(dan)細胞空間蛋白質組(zu)學分析。結果顯示，單神經元可(ke)定量(liang)700-2000種蛋白（機械感受器可達3615種），單細胞水平已能清晰區分肽能(neng)vs非肽能，且可與scRNA-seq数據跨組學映射，该研究為未來(lai)“同一細胞(bao)”的電生理(li)+蛋白(bai)組聯用奠定了技(ji)術基礎。
4.空間蛋白質組學发現B3GNT2是疼痛(tong)敏化的關键
為模擬发(fa)炎時“碰一(yi)下就痛得要命(ming)”的状態，研究者構建了炎症疼痛模型（NGF+PMA處理）。結果发現，肽能神經(jing)元的機械敏感(gan)率从不足50%飙升至(zhi)90%以上。用空間蛋白質組學對(dui)比“正常”與“发炎”状(zhuang)態的蛋白地(di)圖，发現B3GNT2在发炎状態下暴增（3/3樣本檢出 vs 對照組1/3）。这個蛋白就像疼(teng)痛的“放大器”——有了它(ta)，轻微(wei)触碰也會被放大成劇烈疼(teng)痛。但(dan)当用(yong)siRNA敲低B3gnt2（關掉(diao)開關）后，機械(xie)超敏反應被完(wan)全阻断（p=0.0003）。表(biao)明空間蛋白(bai)質組(zu)學成功鉴定B3GNT2為炎症性機械痛超敏(min)的關键(jian)效應分子，完整展示了其从“发現”到“驗證”的闭環(huan)能力。
研究結论
本研究首次實現了在組織原位對功能定義的感覺神經元進行高深度空間(jian)蛋(dan)白質組分析：
1. 培养神(shen)經元(yuan)可靠：與組(zu)織原位神經(jing)元蛋白質組高度一致，是研究(jiu)疼痛(tong)機製的可靠模型
2. 單神經元可行：700-2000蛋白/細胞，已能區分亚型
3. B3GNT2是新靶點：在炎症性機械(xie)痛超敏中起關(guan)键作用，敲低可完全阻断敏化(hua)
技術展望
空間蛋白質組學(xue)的未來方向(xiang)：
| 臨床活(huo)檢 | 分析人體病(bing)理組織中的空間蛋白异(yi)質性
| 多組學整合 | 同一組織切片聯合空間轉錄(lu)組學(xue)
| 药(yao)物靶點发現(xian) | 在原生環境中精準(zhun)定位疾病相(xiang)關蛋白
疼(teng)痛，尤(you)其是慢性疼痛(tong)，是困扰全球(qiu)数億人的沉(chen)重负擔。
这項研究就像(xiang)在黑夜里點亮了一盏燈——讓(rang)我們(men)第一次在組織原位、在單細胞分辨率、在蛋白質水平上(shang)，看清(qing)了疼痛背后的分(fen)子世界。
B3GNT2只是開始。 随着空間蛋白(bai)質組(zu)學技術的普及，我們有望揭開更多疼痛的秘密，為那些飽受慢性疼痛折磨的人們带來真(zhen)正有效的(de)治疗方案。
青莲百奥解決方案
青莲百奥提供一站式區域空間(jian)蛋(dan)白質組學和全息空間蛋白質組學服務，从組織切片選擇感(gan)興趣的區域（ROI），再到LCM與質谱檢測分(fen)析(xi)，满足您空(kong)間蛋白質組研(yan)究的多重需求，為空間蛋白質組學领域提供了更多選擇。
參考文献
[1] CHAKRABARTI S, MAKHMUT A, MOHAMMADI A, et al. Deep visual proteomics uncovers nociceptor diversity and pain targets [J]. Nature Communications, 2026, 17(1).
