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糖酵解是(shi)生物界高度保守的代谢途(tu)径，葡萄糖最終分解為丙酮酸，丙酮酸經典功能為參與(yu)能量代谢(xie)（有(you)氧進入 TCA 循(xun)環、无氧(yang)生成乳(ru)酸）和生物(wu)合(he)成，但(dan)其(qi)非代谢功能此前未被探索；丙酮酸激(ji)酶 M2（PKM2）作(zuo)為(wei)糖酵解關键酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸(suan)生成(cheng)丙酮酸，調(diao)控糖酵解通量。
此前发現糖酵解代谢物乳(ru)酸可介导蛋白質乳酸化修飾，參與 DNA 修复、天然(ran)免疫、肿瘤(liu)发生等(deng)過程；丙酮酸仅被发(fa)現可修飾細菌 / 藻類 / 酵母的糖分子（糖(tang)丙酮酸(suan)化），人體蛋白質是否存在(zai)丙酮酸化修(xiu)飾及生物學意義未知。臨床发現高血糖（如糖尿病）會增加新冠等病毒感染的重症率和死亡率，但高血糖(tang)削弱抗病毒免疫(yi)的分子機製尚未明確。基於(yu)以上空(kong)白，研究團隊(dui)围繞(rao)丙酮酸的非代谢功能、蛋白質丙酮酸(suan)化修飾、高血糖對 I型干扰素(su)（IFN-I） 信(xin)號的調控展開研究。
2026 年2月27日，成都電子科技大學鄭慧教授團隊在顶刊《Cell》(IF:42.5)发表文章“ Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation”。该研(yan)究(jiu)首次发現蛋白質丙酮酸化（protein pyruvylation） 这一新型翻译后修(xiu)飾，揭示了糖酵解(jie)終產物丙酮酸的非代(dai)谢功能 —— 作為 I 型干扰素(su)（IFN-I）信號通路的天然抑製因子，通過介导 STAT1 的 Lys201 位(wei)點丙酮酸化，阻(zu)断(duan) STAT1-STAT2 相(xiang)互作用，進(jin)而抑製抗病毒天然免疫(yi)，同時阐明了高血糖削弱機體抗病毒(du)免疫的分子機(ji)製，為高血糖人群的抗病毒治疗提供了新靶(ba)點和(he)新思路。北京青莲百奥生物科(ke)技有限(xian)公司提供了翻译后修飾鉴定服務。
研究亮點速遞
发現新型(xing)蛋白質翻译后修飾：首次鉴定蛋白質丙酮酸化為人體中存在(zai)的新型翻译后修(xiu)飾，拓展(zhan)了(le)丙酮酸的功能範畴（从代谢物到蛋白質(zhi)修飾(shi)分子），也豐富(fu)了翻译后修飾(shi)的類型。
揭示丙酮酸(suan)的非代谢(xie)功能：突破丙酮酸仅參與能量代谢和生物合(he)成的(de)經典認知，发現其作為 IFN-I 信號通路的天然抑製因子，介(jie)导免疫信號調(diao)控。
阐(chan)明高血糖(tang)削弱抗病毒免疫的分子機製：首次建(jian)立高血糖 - 糖酵解增強 - 丙酮酸积(ji)累 - STAT1-K201 丙酮酸化 - IFN-I 信號抑製 - 抗病毒免疫减弱的分子(zi)調控轴(zhou)，解释了高血糖人群病毒感染易感性增加的核(he)心機製(zhi)。
提(ti)供抗(kang)病毒治疗新靶點：明確 STAT1-K201 丙(bing)酮酸化(hua)是調控 IFN-I 抗病毒免(mian)疫(yi)的關键靶點，為高血糖 / 糖尿病人群的抗(kang)病毒治疗(liao)（如優(you)化(hua) IFN-I 疗法）提供了新的干预方向。
研究結果
1. PKM2 和丙(bing)酮酸顯著(zhu)抑製 IFN-I 信號通(tong)路的激活
高血糖 / 高(gao)糖通過糖酵解抑製 IFN-I 信號：高糖通(tong)過激活(huo)糖酵解抑製 IFN-I 誘导(dao)的干扰素刺激基因（ISGs） 表達，糖酵解抑製(zhi)剂 2DG 可逆轉该效應；敲(qiao)低 PKM2 等糖酵解關键酶(mei)促進 ISGs 表達，而乳酸无此作用，提示丙酮酸是核心調控分子。
丙酮酸是抑製 IFN-I 信號的(de)核心分子：外源性补(bu)充丙酮(tong)酸可剂量依赖性下調 ISGs 表達，而乳(ru)酸无此(ci)效應；線粒(li)體丙酮酸轉運抑製剂 UK-5099（增(zeng)加胞質丙酮酸）也抑製 ISGs 表達；丙酮酸(suan)可逆轉 PKM2 缺陷介导的 ISGs 上調，即使糖酵(jiao)解被(bei) 2DG 抑製，丙酮酸仍能抑(yi)製 IFN-I 信號，直接證明丙(bing)酮酸是糖(tang)酵解調控 IFN-I 信號的核心效應(ying)分子。
2. STAT1 是丙酮酸化(hua)修飾的靶蛋白，修(xiu)飾位點為 Lys201（K201）
丙酮酸(suan)與 STAT1 的特异性結合：生物素標記(ji)丙酮酸結合質谱分析顯示(shi)，丙酮酸(suan)與 STAT1 特异性共价結合，不結合 STAT2、IRF9 等 IFN-I 通(tong)路(lu)分子。
STAT1 的丙酮酸化修飾(shi)鉴定：質谱鉴定 STAT1 的 Lys201 位點存在丙酮酸化修飾，高糖可使修飾比例(li)从 1% 升至(zhi) 30%；合成修飾多肽與體内(nei)修飾多肽的 HPLC 和 MS/MS 特(te)征一(yi)致，K201R 突變可阻断修飾，特(te)异性抗體進一步驗證了该修飾的(de)位點專一性。
3. STAT1-K201 丙(bing)酮酸化(hua)由 PKM2 和(he)丙酮酸調控，且在(zai)體内廣泛存(cun)在
丙酮酸(suan)對(dui) STAT1-K201 丙酮酸化的剂量依赖調控(kong)：進一步研究表明外(wai)源性丙酮酸可剂量依(yi)赖性上調内源性 / 外源性 STAT1 的 K201 丙酮酸化，且體外實驗證明(ming)重組 STAT1 可(ke)被丙酮酸直(zhi)接修飾。高糖可時間 / 剂(ji)量依赖性促進多(duo)種細胞的 STAT1-K201 丙酮酸化，而高甘露醇（排除高渗效應）无此作(zuo)用，2DG（糖酵解抑製(zhi)剂）則顯著抑製(zhi)该修飾。
體内 STAT1-K201 丙酮酸化的驗證：PKM2 過表達顯著(zhu)上調 STAT1-K201 丙酮酸化，K201R 突變可阻断该效應，PKM1 在(zai)骨骼肌細(xi)胞中具有類似作用。此外，構建 STAT1-K201R 敲入(ru)小鼠，发現野生(sheng)型（WT）小鼠的脾(pi)、肝(gan)等多種組織中 STAT1 均存在 K201 丙酮酸化，而 K201R 敲入小(xiao)鼠中该修飾完全消(xiao)失，證明 STAT1-K201 丙酮酸化(hua)在體内天(tian)然存在且位點特异性。
4. STAT1-K201 丙酮酸化通過阻断(duan) STAT1-STAT2 相互作用抑(yi)製 IFN-I 信號和抗病(bing)毒(du)活性
丙酮酸不影響 IFN-I 信號(hao)的上游激活：進一步发(fa)現(xian)，丙酮酸不(bu)改變(bian) IFNAR1/2 的蛋白(bai)水平，也不影響 IFN-I 誘(you)导的(de) JAK1、Tyk2、STAT1、STAT2 的磷(lin)酸化，提示其(qi)作用靶點為STAT1-STAT2 的相互作用(yong)阶(jie)段。
STAT1-K201 是 STAT2 結合的關键位點：根據截短體驗證實驗表明STAT1 的 136-240 氨基酸區域(yu)是 STAT2 結合關键區域，K201 位於(yu)该區域，K201R 突變可增強 STAT1-STAT2 結合。且阻(zu)断(duan)丙酮酸 / PKM2 介导(dao)的抑製作(zuo)用；丙酮酸化的 STAT1 无(wu)法與 STAT2 結合，K201R 突變細胞的(de) ISGs 表達(da)和抗病毒活性(xing)顯著增強。
5.體内實驗驗證：STAT1-K201 丙酮酸化抑(yi)製宿主 IFN-I 抗(kang)病毒天然免疫
外源(yuan)性丙酮酸削弱小鼠抗(kang)病毒免疫：給小鼠腹腔注射丙酮酸，可(ke)顯著促進(jin)體内 STAT1-K201 丙酮酸化，抑製 VSV/SeV 病毒感染后(hou) ISGs 的表達，增加病毒载量，加重病毒感染症状。
STAT1-K201R 敲入小鼠的抗(kang)病毒能力顯著(zhu)提升：STAT1-K201R 敲入小鼠的 STAT1-STAT2 結合能力(li)更(geng)強，IFN-β 刺激或病毒感染(ran)后 ISGs 表達顯著(zhu)高於 WT 小鼠，病毒载量更(geng)低、炎症反應更轻、死亡率更低，證(zheng)明阻断该修飾可增強體内抗病(bing)毒免疫。
6.人體樣本驗證：高(gao)血糖通過促進(jin) STAT1-K201 丙酮酸化削弱人體 IFN-I 抗病毒免疫
高血糖人群的丙酮酸水(shui)平(ping)和 STAT1 丙酮酸化升高：收集血糖正常組(zu)（NG，≤6.1 mmol/L）和高(gao)血糖組（HG，>10.0 mmol/L）人群的(de)血浆和 PBMCs，发現(xian) HG 組(zu)的(de)血清丙酮酸、PBMCs 内(nei)丙酮酸水(shui)平顯著升高，且 PBMCs 中 STAT1-K201 丙酮酸化修飾顯(xian)著增強(qiang)，STAT1-STAT2 相互作用顯著减弱；
高血糖人群的抗病毒免疫能力减弱：HG 組 PBMCs 感染(ran) VSV 后，ISGs 表達顯著降低，病毒载量顯著升高，證明高(gao)血(xue)糖可削弱人體的 IFN-I 抗病毒免疫；
短期(qi)高糖不影響 STAT1 丙酮酸化：餐(can)后 1 小時的(de)短期高(gao)糖刺激未顯著增加 STAT1-K201 丙酮酸化，提示(shi)该修飾的調控依赖(lai)持續性高血糖。
研究結论
本研(yan)究首次发現蛋白質(zhi)丙酮酸化这一新型翻译后修飾，證(zheng)實糖酵解終產物丙(bing)酮(tong)酸可介导 STAT1 的 Lys201 位(wei)點丙酮酸化；高血糖(tang)通過增強糖酵解提升丙酮酸(suan)水平，促進该修飾並(bing)阻断 STAT1-STAT2 相(xiang)互作用，進(jin)而抑製 I 型干扰素信(xin)號通路及抗病毒免(mian)疫，且 STAT1-K201R 突變可(ke)逆轉该(gai)效應，该機製(zhi)在細胞、小鼠及人體樣本中均得到驗證(zheng)。
研究意義
科學層面(mian)，本研(yan)究拓展了翻译后修飾類型(xing)與丙酮酸的非代谢功能，建立了代谢與天然免疫(yi)的(de)新關聯，豐富了(le) I 型干扰素信號的調控網絡；臨(lin)床層面，揭示了高血糖人群病毒易感(gan)性增加(jia)的分子機製，為優(you)化(hua) I 型干扰素(su)臨床疗效(xiao)、開发针對 STAT1 丙(bing)酮酸化(hua)的抗病毒药物提供了新靶點與思路，對高(gao)血糖 / 糖尿病人群的抗病毒治疗具有重要轉化(hua)价值。
青莲百(bai)奥(ao)修飾組學解決方案
青莲百奥修飾蛋白組學(xue)產(chan)品線升級，不仅精心打磨了(le)經典(dian)修飾產品線（如磷酸(suan)化、糖基化、泛素化等），同時開拓(tuo)了一系列新型修飾產(chan)品線（如乳酸化、棕榈酰化、琥(hu)珀酰化、氧(yang)化還原等）。現凭借先(xian)進的高分辨率、高灵敏度質谱技術，积(ji)累了豐富的(de)修飾組學研究經驗，提供深入的生物信息學分析報告，為科研工作的(de)深入探索和成果的有效轉化提供(gong)強有力的支持。
